Wydrukuj to Stronę

Partnerzy Polscy

Tematyka badań zespołu jest spolaryzowana na badaniu mechanizmów udziału wybranych białek w procesach hemostazy i nowotworzenia:

1) receptorów integrynowych, w tym płytkowemu receptorowi fibrynogenu (GPIIβ/IIIα, αIIbβ3), oddziaływaniu białek adhezyjnych z receptorami integrynowymi oraz wyciszaniu syntezy podjednostki β1 integryn przyczyniającej się do zahamowania angiogenezy nowotworowej i obumierania guzów w mysim modelu;

2) PAI-1 (inhibitora aktywatorów plazminogenu typu 1. Jako jedni z pierwszych na świecie zaproponowaliśmy użycie oligonukleotydów antysensowych odwracalnie hamujących ekspresję PAI-1, które wykazywały podwyższoną zdolność hamowania syntezy PAI-1 przez komórki śródbłonka i efektywnie obniżały aktywność fibrynolityczną osocza krwi szczura i wykazywały działanie przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w zakrzepicy tętniczej. Opisaliśmy szlaki sygnalizacji wewnatrzkomórkowych, biorących udział podczas indukcji genu PAI-1 w komórkach śródbłonka pod wpływem TNFα, a zwłaszcza wykazaliśmy rolę tlenku azotu i reaktywnych form tlenu podczas tej reakcji. Zidentyfikowaliśmy nowe białko nośnikowe dla PAI-1, tj. α1-kwaśną glikoproteinę, które nie tylko tworzy kompleks z PAI-1, ale również utrzymuje go w formie aktywnej, uniemożliwiając przejście inhibitora w stan latentny.

3) Opisaliśmy mechanizmy regulujące występowanie receptorów integrynowych oraz PAI-1 na powierzchni komórek śródbłonka ludzkiego, a także ich aktywność biologiczną, zwłaszcza podczas adhezji i migracji komórek oraz wpływ na jej potencjał proteolityczny.

4) Wyjaśniliśmy podstawy molekularnego rozpoznania różnorodnych białek adhezyjnych przez receptory należące do cytoadhezyn oraz rolę, jaką pełnią w tym procesie jony wapnia, magnezu i manganu. Opisane mechanizmy mają podstawowy wpływ na przebieg stanu zapalnego, krzepnięcia krwi, gojenia się ran, a także tworzenia się nowych naczyń krwionośnych. Niekontrolowana adhezja i migracja komórek prowadzi zwykle do rozległych objawów patologicznych. Stąd bardzo cenne jest również pionierskie opracowanie swoistych inhibitorów blokujących ekspresję receptorów integrynowych należących do rodziny β1 i β3 oraz PAI-1 w komórkach śródbłonka. Skuteczność ich działania potwierdzona została w doświadczeniach wykonanych przy użyciu modeli zakrzepicy in vivo, jak i angiogenezy in vitro.

5) Wykazaliśmy również, że PAI-1 i PAI-2 oddziałują wewnątrzkomórkowo z podjednostkami proteasomu i hamują jego aktywność proteolityczną.

6) Wykazaliśmy rolę reorganizację wiązań disiarczkowych w procesie aktywacji integryny αvβ3 w komórkach śródbłonka. Pokazaliśmy, że proces ten jest kontrolowany przez bezpośrednie oddziaływanie integryn z izomerazą disiarczkową (PDI) Nasze pionierskie obserwacje pozwoliły na opisanie alternatywnego modelu aktywacji integryn. Wykryliśmy obecność nowego białka na powierzchni płytek krwi -oksydoreduktazy siateczki śródplazmatycznej (Ero1a), a także opisaliśmy jego rolę w aktywacji integryny αIIbβ3.

7) Wykazaliśmy, że białko Ku80, biorące udział w naprawach podwójnych pęknięć DNA przez niehomologiczne łączenie końców, jest ponadto regulatorem aktywności systemów proteolitycznych komórek śródbłonka oraz komórek raka jelita grubego. Zaobserwowaliśmy, że Ku80 poprzez współdziałanie z wiążącym aktynę polipeptydem tymozyną β4, bierze udział w regulacji ekspresji niektórych składników układu generującego plazminę (PAI-1) oraz systemu metaloproteaz (MMP-14), co może mieć znaczenie w procesie angiogenezy towarzyszącej rozwojowi nowotworów.

8) Ostatnie nasze prace skupiają się na wyjaśnieniu mechanizmów prowadzących do zwiększonej ruchliwości i inwazyjności komórek nowotworowych. W szczególności charakteryzujemy białka, których ekspresja zmienia się w komórkach po przejściu EMT, wywołanym zwiększoną ekspresją czynnika transkrypcyjnego Snail, a także pod wpływem TGFβ1.

Permalink do tego artykułu: http://a.umed.pl/momento/?page_id=539